Brussels Airlines được thành lập do sự hợp nhất 2 hãng SN Brussels Airlines (SNBA) và Virgin Express. Ngày 12.4.2005, SN Airholding - công ty mẹ của SNBA - ký thỏa thuận với Richard Branson, cho phép hãng kiểm soát Virgin Express. Ngày 31.3.2006 SNBA và Virgin Express hợp nhất thành một. Ngày 7.11.2006, Brussels Airlines công bố tên mới tại cuộc họp báo ở Sân bay Brussels. Brussels Airlines bắt đầu hoạt động từ 25.3.2007.

Thông qua công ty con Pan African Airlines Leasing Company Ltd, trụ sở ở Mauritius, Brussels Airlines đã góp vốn thành lập hãng airDC của Cộng hòa Dân chủ Congo, trong dó hãng nắm 49% cổ phần và Hewa Bora Airways 51%[2].

Tháng 4/2008 báo Handelsblatt đưa tin Brussels Airlines đứng hàng đầu trong danh sách các hãng hàng không có thể được Lufthansa mua. Hãng không xác nhận cũng không phủ nhận tin này.[3]